Patogenia del Retinoblastoma

Datos interesantes para el blog:

·         Es el cáncer de ojos más común en los niños

·         El retinoblastoma afecta a niños y niñas por igual.

·         La edad promedio en que es diagnosticado es  2 a 3 años.

·         En estados unidos se diagnostican 350 nuevos casos por año y casi 5000 a nivel mundial.

·          El retinoblastoma se da en todo el mundo sin distinción de razas.

     Video Realizado por estudiantes de la universidad de Missouri:

Descripción de las proteínas y genes involucrados por el Dr. Lema:

Modos de acción de los oncogenes

A) Factores de crecimiento:

Las células normales requieren de la estimulación por factores de crecimiento para sufrir proliferación, la mayor parte de los factores de crecimiento solubles formados por un tipo celular actúan sobre una célula vecina para estimular la proliferación esta es una reacción paracrina y otras adquieren la capacidad para sintetizar los mismos factores de crecimiento a los que responden generando un ciclo autocrino.

Los productos de otros oncogenes como RAS causan una sobreexpresión de los genes de factor de crecimiento forzando a las células a secretar grandes cantidades de factores de crecimiento (TGF-Alfa) esta proliferación contribuye al fenotipo maligno mediante el incremento de riesgo de mutaciones espontaneas.

Factores de Crecimiento	Protooncogén	Modo de Activación	Tumor humano asociado
Cadena β del PDGF	SIS (nombre oficial PBGFB)	Sobreexpresión	Astrocitoma Osteosarcoma
Factores de Crecimiento Fibroblásticos	HST1	Sobreexpresión	Cáncer de estomago
	INT2 (nombre oficial FGF3)	Amplificación	Cáncer de vejiga Cáncer de mama Melanoma
TGF-α	TGFA	Sobreexpresión	Astrocitoma Carcinomas hepatocelulares
HGF	HGF	Sobreexpresión	Cáncer de Tiroides

Gracias al conocimiento de muchos de estos factores de crecimiento se han podido realizar terapias dirigidas a inhibir estos factores de crecimiento y disminuir el tamaño de las neoplasias o tumores en especial aquellos malignos, en el siguiente artículo se observan cómo se pueden tratar ciertos tumores cerebrales utilizando de blanco a los factores de crecimiento. 

FACTORES DE CRECIMIENTO EN TUMORES CEREBRALES:

UN BLANCO TERAPÉUTICO

Oscar Arrieta*, Julio Sotelo‡

Instituto Nacional de Cancerología*

Instituto Nacional de Neurología y Neurocirugía‡, Insurgentes

Sur 3877, 14269 Mexico D.F., MEXICO

Resumen

Las neoplasias intracraneales incluyen una gran diversidad de tumores con diferentes orígenes histopatológicos, pronóstico y tratamiento. Los gliomas malignos, como el astrocitoma anaplásico y glioblastoma multiforme, son los tumores gliales más frecuentes. Se asocian a un mal pronóstico y ambos tienen altos índices de proliferación y de intensa vascularización. Estas condiciones son relacionadas con su capacidad para producir factores de crecimiento tales como VEGF, EGF, PDGF, FGF y HGF. Estas moléculas podrían ser dianas terapéuticas los que podrían mejorar el pronóstico. Sin embargo, se han hecho esfuerzos para inhibir varios factores de crecimiento y las señales que regulan la proliferación intracelular, la apoptosis, la invasividad y la angiogénesis. Pocas de estas estrategias se han adoptado a la práctica clínica, y menos aún, han resultado exitosas. Los múltiples perturbaciones y la gran heterogeneidad molecular de los gliomas malignos podría explicar la dificultad de lograr resultados satisfactorios. Tratamientos exitosos deben solicitar la identificación de las perturbaciones moleculares presentes y combinar múltiples estrategias terapéuticas. Aunque ha habido avances importantes como los microarrays , que identifican los perfiles de expresión genética ; pero su subclasificación  todavía no es posible . A pesar de estos hechos, seguimos siendo optimistas debido a la identificación de nuevos mecanismos y vías intracelulares de factores de crecimiento.

http://bq.unam.mx/wikidep/uploads/MensajeBioquimico/Mensaje_Bioq05v29p029_Sotelo_07.pdf

Tratamiento del Cáncer con Microinmunoterapia

La Dra. Josepa Rigau expone los interesantes resultados de las investigaciones que ha llevado a cabo en el campo del cáncer y la inmunología y el uso de esos resultados para la preparación de una estrategia de curación personalizada e integral del paciente de cáncer. 

B) Receptores de factores de crecimiento:

En las células normales los receptores de factores de crecimiento son proteínas transmembrana con un dominio externo de unión de ligando y un dominio citoplasmático para la tirosina cinasa. En  las formas normales la actina se activa transitoriamente por la unión de los factores de crecimiento específico.

Las versiones oncógenas de estos receptores se asocian con la dimerización y la activación constitutivas sin unión al factor de crecimiento, es decir, los receptores mutantes liberan señales mitógenas continuas a la célula.

Los receptores de factores de crecimiento pueden activarse constitutivamente mediante múltiples mecanismos incluyendo:

-                  Mutaciones

-                  Redistribuciones genéticas

-                  Sobreexpresión

C)Proteínas implicadas en la transducción de señal:

El ejemplo mejor estudiado de una oncoproteína transductora de señal es la RAS que es una familia de proteínas que se unen a la guanosina trifosfato (GTP) (proteínas G).

Existen tres genes RAS en el ser humano (HRAS, KRAS y NRAS). El nombre RAS es una abreviación de Rat sarcome porque fue en las ratas donde se encontró por primera vez en los años 60, se aisló de ratas infectadas por el virus del sarcoma de Harvey y por el virus del sarcoma de Kirsten, los científicos fueron Jennifer Harvey y Werner Kirsten quienes decubrieron los virus y Edward M. Scolnick fue quien descubrió los genes RAS. Estos virus son retrovirus transformantes.

La mutuación puntual de los genes de la familia RAS es la anomalía aislada más frecuente de los protooncogenes en tumores humanos, en el 15 a 20 % del total de tomores y en el 90 % de los adenocarcinomas pancreáticos y el 50 % de los cánceres de colon, por el contrario, es poco común en el cáncer de útero o mamá.

Las proteínas RAS normales están unidas a la cara citoplasmática de la membrana y a las membranas del  retículo endoplásmico y el aparato de Golgi, se activan mediante la unión del factor de crecimiento a sus receptores de membrana. RAS es un miembro de una familia de proteínas G pequeñas que se unen a los nucléotidos de guanina (GTP y GDP). En el estado inactivo, las proteínas RAS se unen a GDP. La estimulación de las células mediante factores de crecimiento causa el cambio de GDP por GTP.

El ciclo de las proteínas RAS tiene dos fases fundamentales: 1) intercambio de nuclétidos (GDP por GTP), y 2) hidrólisis del GTP formado.  El RAS inactivo está unido a GDP. La eliminación de GDP y su reemplazo por la forma trifosfatada está catalizada por una familia de proteínas liberadoras de nucléotidos de guanina, la actividad GTPasa de las RAS está catalizada por proteínas activadoras de GTPasa (GAP).

Se identificado  varias mutaciones puntuales en las RAS cancerosas. Generalmente se encuentran en la unión al GTP o en región ezimática de la hidrólisis de GTP, las mutaciones reducen mucho la actividad de la GTPasa y la célula cae en un estado de proliferación continua. 

La siguiente imagen es un esquema que muestra de forma simple el funcionamiento de las proteínas RAS unidas a la membrana interna.

Alteraciones de las tirosina cinasas sin receptor.

Las mutaciones que se producen en las tirosinas cinasas intervienen en la transducción de la señal que regulan el crecimiento celular. Las mutaciones se deben a translocaciones cromosómicas que dan lugar a genes de fusión que codifican tirosina cinasa activas de forma constitutiva.

En las LMC y en algunas LLA el gen ABL sufre una translocación desde su localización normal en el cromosoma nueve hasta el cromosoma 22 donde se fusiona con el gen BCR y el nuevo gen (cromosoma Filadelfia.) codifica la enzima tirosina cinasa BCR-ABL oncógena constituvia activa. Fármacos como el mesilato de imatinib inhiben irreversiblemente esta enzima y se utilizan con eficacia en el tratamiento contra el cáncer. La BCR – ABL es fundamental para que el tumor crezca y sobreviva.

El oncogén MYC

El protooncogén MYC se expresa en todas las células eucariotas y pertenece a los genes de respuesta precoz inmediata, que son inducidos rápidamente cuando las células quiescentes reciben una señal para dividirse.  La base molecular de la función MYC en la replicación celular no está totalmente aclarada. Se piensa que MYC está implicado en la carcinogenia mediante genes activadores que están implicados en la proliferación.En efecto, se sabe que algunos de sus genes diana, como los de la ornitina decarboxilasa y la ciclina D2, están asociados con la proliferación celular. Sin embargo, la gama de actividades moduladas por MYC es muy amplia e incluye acetilación de histonas, reducción de la adhesión celular, aumento de la motilidad celular, aumento de actividad de la telomerasa, aumento de la síntesis de proteínas, disminución de la actividad de proteinasa y otros cambios del metabolismo celular que permiten una elevada velocidad de división de la célula.

Es interesante que recientemente se ha sugerido que MYC interacciona con componentes de la maquinaria de replicación del ADN y tiene un papel en la selección de los orígenes de la replicación. Por tanto, la sobreexpresión de MYC puede dirigir la activación de más orígenes de los necesarios para la división celular normal, o puentear puntos de control implicados en la replicación, conduciendo a daño genómico y acumulación de mutaciones.

Finalmente, MYC es uno de un conjunto de factores de transcripción que pueden actuar concertadamente para reprogramar las células somáticas hacia células madre pluripotenciales; MYC también puede intensificar la autorrenovación, bloquear la diferenciación o ambas. Por una parte, la activación de MYC está ligada a la proliferación, por otra parte, las células en cultivo sufren apoptosis si la activación de MYC se produce en ausencia de señales de supervivencia (factores de crecimiento). El protooncogén MYC contiene dominios diferentes que codifican las actividades promotoras del crecimiento y apoptósicas, pero no está claro si la apoptosis inducida por MYC se produce in vivo. MYC está amplificado en algunos casos de cáncer de mama, colon, pulmón y muchos otros carcinomas.

La familia de genes MYC es una de las más ampliamente estudiadas en biología; está constituida  por los protooncogenes c-Myc, N-Myc and L-Myc, que se relacionan con diferentes neoplasias en humanos.

La proliferación celular normal, la expresión persistente, y en algunos casos la sobreexpresión de la proteína MYC, se encuentran frecuentemente en tumores. La desregulación de la expresión de MYC resultante de translocación del gen aparece en el linfoma de Burkitt, un tumor de células B.

El gen N-Myc se expresa a bajos niveles en diversos tejidos neonatales y especialmente en células pre-B, riñón, cerebro e intestino. Por  otra parte, el L-Myc se expresa durante el desarrollo  del riñón y el pulmón y en los compartimentos de  diferenciación y proliferación del cerebro y del tubo  neural. Los genes relacionados N- MYC y L- MYC están amplificados en los neuroblastomas  y en cánceres de células pequeñas del pulmón, respectivamente. 

El gen más ampliamente estudiado de esta familia es el c-Myc, que fue el primero en ser descubierto mediante su homología con el gen transformante del virus de la mielocitomatosis aviar MC29 (v-Myc).

En las células neoplásicas es muy frecuente que se presente la amplificación del gen c-Myc  en tumores hematopoyéticos debido a translocaciones cromosómicas o aneuploidías.  Estas alteraciones inducen una desregulación de la expresión del gen. Se sabe que en el locus del gen c-Myc (8q24) ocurren frecuentemente reordenamientos cromosómicos, además de integración de virus oncogénicos que  promueven modificaciones funcionales o estructurales. Entre las alteraciones cromosómicas más comunes que involucran al locus del c-Myc está la translocación presente en el linfoma de Burkitt (LB). Así, el gen c-Myc  translocado actúa de  forma defectuosa. De otro lado, la amplificación del  gen c-Myc es muy frecuente en el cáncer de mama,  pulmón, ovario, próstata, leucemias y linfomas;  mientras que la pérdida de la regulación es más  común en el cáncer de colon, tumores ginecológicos y  melanoma.

D)Proteínas reguladoras nucleares:

El oncogén MYC

El protooncogén MYC se expresa virtualmente en todas las células eucariotas y pertenece a los genes de respuesta precoz inmediata, que son inducidos rápidamente cuando las células quiescentes reciben una señal para dividirse. Después de un incremento transitorio del ARN mensajero MYC, la expresión disminuye hasta un nivel basal. La base molecular de la función MYC en la replicación celular no está totalmente aclarada. Como con muchos factores de transcripción, se piensa que MYC está implicado en la carcinogenia mediante genes activadores que están implicados en la proliferación. En efecto, se sabe que algunos de sus genes diana, como los de la ornitina decarboxilasa y la ciclina D2, están asociados con la proliferación celular. Sin embargo, la gama de actividades moduladas por MYC es muy amplia e incluye acetilación de histonas, reducción de la adhesión celular, aumento de la motilidad celular, aumento de actividad de la telomerasa, aumento de la síntesis de proteínas, disminución de la actividad de proteinasa y otros cambios del metabolismo celular que permiten una elevada velocidad de división de la célula. El mapeo genómico de los sitios de unión de MYC ha identificado miles de localizaciones diferentes y un número equivalente de genes que podrían ser regulados. Sin embargo, existe poca superposición de los genes diana MYC en los diferentes cánceres, impidiendo la identificación de un programa canónico de carcinogenia MYC. Es interesante que recientemente se ha sugerido que MYC interacciona con componentes de la maquinaria de replicación del ADN y tiene un papel en la selección de los orígenes de la replicación. Por tanto, la sobreexpresión de MYC puede dirigir la activación de más orígenes de los necesarios para la división celular normal, o puentear puntos de control implicados en la replicación, conduciendo a daño genómico y acumulación de mutaciones. Finalmente, MYC es uno de un conjunto de factores de transcripción que pueden actuar concertadamente para reprogramar las células somáticas hacia células madre pluripotenciales; MYC también puede intensificar la autorrenovación, bloquear la diferenciación o ambas.

Mientras que, por una parte, la activación de MYC está ligada a la proliferación, por otra parte, las células en cultivo sufren apoptosis

si la activación de MYC se produce en ausencia de señales de super- vivencia (factores de crecimiento). El protooncogén MYC contiene dominios diferentes que codifican las actividades promotoras del crecimiento y apoptósicas, pero no está claro si la apoptosis inducida por MYC se produce in vivo.

Protooncogén	Modo de activación	Tumor humano asociado
C-MYC	Translocación	Linfoma de Burkitt
N-MYC	Amplificación	Neuroblastoma, carcinoma de pulmón de células pequeñas
L-MYC	Amplificación	Carcinoma de pulmón de células pequeñas

Alteraciones del gen c-Myc en la oncogénesis

RESUMEN

La familia de protooncogenes MYC (c-Myc, N-Myc y L-Myc) se relaciona con el origen de diversas neoplasias en seres humanos. Estos genes actúan como factores de transcripción y participan en la regulación del ciclo celular, la proliferación y diferenciación celulares, la apoptosis y la inmortalización. Los genes MYC se expresan en diferentes tejidos y responden a diversas señales internas y externas; codifican para la síntesis de factores de transcripción que se unen al ADN para regular la expresión de múltiples genes. El gen más ampliamente estudiado de esta familia es c-Myc, que se expresa en las células con mayor tasa de proliferación. C-Myc se encuentra alterado en un gran número de tumores sólidos, leucemias y linfomas. Las alteraciones de c-Myc encontradas con mayor frecuencia en células cancerosas son las amplificaciones, translocaciones, mutaciones y reordenamientos cromosómicos que involucran el locus de este gen y conducen a que se desregule su expresión en diversas neoplasias humanas. La amplificación de c-Myc es una alteración común en los cánceres de mama, pulmón, ovario y próstata, así como en leucemias y linfomas, mientras que la pérdida de su regulación es común en el cáncer de colon, en tumores ginecológicos y melanoma. En neoplasias con defectos de c-Myc los estudios actuales están dirigidos al desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas.

Se puede extraer de forma completa en: http://www.scielo.org.co/scielo.php?pid=S0121-07932011000400006&script=sci_arttext

E) Reguladores del ciclo celular:

El resultado final de todos los estímulos promotores del crecimiento es la entrada de células quiescentes en el ciclo celular.  La progresión ordenada de las células a través de las diferentes fases del ciclo celular esta orquestada por cinasas dependientes de  ciclina (CDK) que se activan mediante la unión a las ciclinas, denominadas así debido a la naturaleza cíclica de su producción  y degradación. El complejo ciclina-CDK fosforila proteínas diana cruciales que conducen la célula a través del ciclo celular. Las ciclinas D, E, A y B aparecen secuencialmente durante el ciclo celular y se unen a una o más CDK.  Cuando un grupo de ciclinas abandona el ciclo, lo releva otro grupo. Las mutaciones  que alteran la regulación de la actividad de las ciclinas y las CDK favorecen la proliferación celular.  Los genes de ciclina D CDK4) (se sobreexpresan en  muchos canceres, como los de mama, esófago, hígado, ya lgunos linfomas. Aparece en  melanomas, sarcomas y glioblastomas. Las ciclinas activan a las CDK y sus inhibidores las silencian (CDK1). La familia CIP/WAF de los CDK1 esta compuesta por p21, p27  y p57 inhibe de forma extensa a los CDK, la familia INK4 de los CDK1 formada por p15, p16, p18 y p19 tiene efectos selesctivos sobre la ciclina C/CDK4 y la ciclina D/CDK6. P27  inhibe la ciclina E en a fase G 1, las señales mitogenas apagan la actividad de p27 en una variedad de formas, liberando la inhibición de ciclina E-CDK2 y por tanto, permitiendo que continue el ciclo celular.

Mutaciones en p16: 25% en melanomas de gemelos, 75% de carcinomas pancreáticos, 40% al 70% de glioblastomas, 50% de los canceres esofágicos, 20-70% de leucemias linfoblasticas agudas, 20% de carcinomas pulmonares.

Los controles internos del ciclo celular son llamados puntos de control, existen dos puntos de  control principales del ciclo celular, uno en la transición G1/M y el otro en G2/M. La fase S es el punto de no retorno del ciclo celular. Antes de que una célula realice la obligación final de replicarse, el punto de control G1/S comprueba si existe daño del ADN; si hay daño, se ponen en movimiento la maquinaria de reparación del ADN y los mecanismos que detienen el ciclo celular esto proporciona el tiempo necesario para la reparación del ADN; si el daño no es reparable, se activan las vías apoptósicas para matar a la célula.

El punto de control G1/S impide la replicación de las células que tienen defectos en el ADN. El punto de control G2/M monitoriza la finalización de la replicación del ADN y comprueba si la célula puede iniciar la mitosis de forma segura y separar las cromátides hermanas. Este punto de control es particularmente importante en las células expuestas a radiación ionizante, estás células al ser dañadas por radiación ionizante activan el punto de control G2/M y se detienen en G2; defectos en este punto dan lugar a anomalías cromosómicas,

Los sensores de lesión de ADN, transductores de señal y moléculas efectoras; los sensores y transductores del daño del ADN parecen ser similares a los puntos de control G1/S y G2/M. Se incluyen como sensores, proteínas de la familia RAD y la proteína mutada de la ataxia telangiectasia (ATM) y como transductores las familias de la cinasa CHK.

En el punto de control G1/S, la detención del ciclo celular está mediada en su mayor parte por P53, que induce el inhibidor del ciclo celular p21. La detención del ciclo celular alrededor del punto de control G2/M implica mecanismos tanto dependientes de P53 como independientes de P53. Los defectos del punto de control del ciclo celular son una causa fundamental de inestabilidad genética en las células cancerosas.

PRINCIPALES COMPONENTES DEL CICLO CELULAR Y SUS INHIBIDORES

  

Modo de acción de genes supresores en tumores humanos

El fracaso en la inhibición del crecimiento es una de las alteraciones fundamentales en el proceso de carcinogenia.

A diferencia de aquellos tumores causados como resultados de alteraciones de los oncogenes, donde una mutación que active un simple alelo es dominante sobre su variante sana y la tumorigénesis resulta de la ganancia de una función, existen tumores que son causados por un mecanismo diferente como la pérdida de ambos alelos en un locus (lo cual tiene acción tumorigénica). La propensión para formar tales tumores puede ser heredado a través de la línea germinal y esto también puede ocurrir como resultado de cambios somáticos en el individuo. Tales casos identifican genes supresores de tumores: secuencias genómicas cuyos productos son necesarios para el funcionamiento normal de la célula y cuya pérdida de función causa tumores.

La principal función de los genes supresores tumorales es aplicar frenos a la proliferación celular. Estos inhiben el crecimiento y la proliferación en su forma normal. Durante el proceso tumoral se suelen inactivar por mutación puntual o deleción y, en  general, se requiere la inactivación de los dos alelos. Muchos casos de predisposición hereditaria suelen estar ligados a este tipo de genes. Algunos genes supresores tumorales como el RB y el p53 reconocen la tensión genotóxica de cualquier origen y responden clausurando la proliferación, de manera que cuando se expresa un oncogén en una célula normal, los genes supresores tumorales, la conducen a la quiescencia para finalmente empujarlas a través de vías inhibitorias del crecimiento, a la apoptosis.

Los productos proteicos de los genes supresores tumorales pueden funcionar como:

·        Factores de transcripción

·        Inhibidores del ciclo celular

·        Moléculas de transducción de señal

·        Receptores de superficie celular

·        Reguladores de la respuesta celular al daño del ADN

Algunos de los genes supresores más importantes, junto con sus síndromes y tipos de tumor se mencionan en la siguiente tabla:

Síndrome de Cáncer Familiar	Gen Supresor de Tumores	Función	Localización en Cromosoma	Tipos de Tumor
Síndrome Li-Fraumeni	P53	regulación del ciclo celular, apoptois	17p13.1	tumores cerebrales, sarcomas, leucemia, cáncer de seno
Retinoblastoma Familiar	RB1	regulación del ciclo celular	13q14.1-q14.2	retinoblastoma, sarcoma osteogénico
Tumor de Wilms	WT1	regulación transcripcional	11p13	cáncer de riñón pediátrico, forma más común de tumor sólido infancia
Neurofibromatosis Tipo 1	proteína NF1 = neurofibromina 1	cataliza inactivación de RAS	17q11.2	neurofibromas, sarcomas, gliomas
Neurofibromatosis Tipo 2	proteína NF2 = neurofibromina 2	unión entre la membrana celular y la actina del citoesqueleto	22q12.2	tumores de células de Schwann, astrocitomas, meningiomas, ependimomas
Poliposis Adenomatosa Familiar	APC	señalización por moléculas de adhesión al núcleo	5q21-q22	cáncer de colon
Cáncer de seno familiar	BRCA1	control del ciclo celular, control de degradación de proteínas, reparación de DNA dañado y regulación de transcripción; interactúa con Rad51 en la reparación del DNA	17q21	cáncer de seno y ovario
Cáncer de seno familiar	BRCA2	regulación de transcripción de genes involucrados en la reparación del DNA y recombinación homologa	13q12.3	cáncer de seno y ovario
Síndrome de Cowden	PTEN	fosfoinositol 3-fosfatasa, proteína tirosinfosfatasa	10q23.3	gliomas, cáncer de seno, cáncer de tiroides, carcinoma escamoso de cabeza y cuello
cáncer de colon hereditario no poliposo tipo 1, HNPCC1	MSH2	reparación de DNA mal pareado	2p22-p21	cáncer de colon
cáncer de colon hereditario no poliposo tipo 2, HNPCC2	MLH1	reparación de DNA mal pareado	3p21.3	cáncer de colon
cáncer gástrico tipo difuso familiar	proteína CDH1 = E-cadherina	proteína de adhesión célula - célula	16q22.1	cáncer gástrico, cáncer lobular de seno
Síndrome de von Hippel-Lindau	VHL	regulación de transcripción elongación por la activación de un complejo ligasa ubiquitina	3p26-p25	canceres renales, hemangioblastomas, feocromocitomas, angioma de retina
Melanoma familiar	p16INK4a, también llamado CDKN2A = inhibidor de cinasa dependiente de ciclina 2A	regulación del ciclo celular	9p21	melanoma, cáncer de páncreas, otros

En el conocimiento de los genes supresores se han dado algunos pasos importantes. Los estudios moleculares han identificado hasta la fecha más de 17 genes supresores de tumores implicados directamente en el cáncer humano. Ellos codifican para una serie de proteínas localizadas en distintas regiones dentro de la célula, tanto en el citoplasma como en el núcleo.

Los 2 genes mejor caracterizados de esta clase codifican para las proteínas p53 y RB.

Gen supresor tumoral RB: primer supresor tumoral descubierto.

Este se descubrió estudiando una enfermedad rara, el retinoblastoma. En esta enfermedad 60% de los casos se da de forma esporádica y el 40% restante por medio de herencia familiar autosómica dominante. Existe una hipótesis que trata de explicar la aparición esporádica o la herencia genética de un tumor, la hipótesis de la oncogenia en dos golpes, que explica en el caso de mutaciones en el gen RB:

·     Deben haber al menos dos mutaciones que afectan ambos alelos de RB en el locus 13q14, para que se produzca un retinoblastoma.

·      En casos familiares, se hereda la forma defectiva del gen RB en la línea germinal, y se da el retinoblastoma cuando el alelo RB que estaba normal sufre una mutación somática espontánea.

·       En casos esporádicos ambos alelos RB normales deben sufrir mutacion somática en el mismo retinoblasto.

En general se puede decir que el cáncer se desarrolla cuando la célula se convierte en homocigota para el alelo mutante, o sea que pierde su heterocigosidad para el gen normal. Esta pérdida condordante y no aleatoria proporciona las claves importantes para la localización de varios genes supresores tumorales.

Las mutaciones en el genoma en el locus RB ocurren predominantemente durante la espermatogénesis sin embargo, las mutaciones somáticas ocurren con igual frecuencia en el locus paterno o materno. Por el contrario, las mutaciones somáticas en RB en osteosarcomas esporádicos ocurren preferentemente en el locus paterno.

El producto proteico del gen RB, la proteína RB, es una fosfoproteína nuclear que se expresa de forma ubicua y tiene un papel clave en la regulación del ciclo celular. Esta proteína puede estar en 2 estados:

·        Hipofosforilada activa, en células quiescentes.

·        Hiperfosforilidad inactiva, en la transición del ciclo celular de la fase G₁ a S.

Se cree que esta transición de la fase G1 a S es un punto extremadamente importante en en el reloj del ciclo celular. En G1 se integran diversas señales para determinar si la celula sigue en el ciclo celular, sale de él y se diferencia o muere, y es aquí que RB toma función.

El control ejercido por RB se realiza a través del factor de transcripción E2F de la siguiente manera:

Durante G₁ temprana del factor de transcripción E2F es inhibida por interacción con RB en el citosol. La activación del complejo ciclina-CDK G (ciclina D-CDK4/6) resulta en la fosforilación de RB, que luego libera E2F. Libre de RB, E2F migra al núcleo donde activa la transcripción de varios genes incluyendo el gen de la ciclina E y el propio gen E2F. La autorregulación de E2F permite la actividad de alto nivel de esta célula fundamental factor regulador del ciclo. Además, la activación de la ciclina E resultados de la expresión en la formación de los activos complejos de ciclina E-CDK2 que mantienen Rb fosforilada ocupándose del tránsito a través de la fase S de la ciclo celular. Si RB está ausente o su capacidad para regular factores de transcripción E2F está descarrilada, se liberan los frenos moleculares del ciclo celular y la celula se desplaza a través del ciclo celular.

Gen supresor tumoral p53: guardián del genoma.

El gen p53 se localiza en el cromosoma 17p13.1 y es la diana mas frecuente para la alteración genética en tumores humanos ya que se ha demostrados que un poco mas del 50% de los tumores humanos contienen mutaciones de este gen. En la mayoría de los casos su mutacion es inactivadora que afecta ambos alelos p53 y son adquiridas en las células somaticas. Es menos frecuente la herencia de un alelo p53 mutante, pero cuando se da predispone a los individuos a desarrollar tumores malignos, pues solo necesita de un golpe adicional para inactivar al segundo alelo, estos individuos sufren del síndrome de Li-Fraumeni el cual les confiere una probabilidad 25 veces mayor que la población en general a desarrollar un tumor maligno antes de los 50 años. En este síndrome los tipos de cáncer más frecuentes son: sarcomas, cáncer de mama, leucemia, tumores cerebrales y carcinomas da la corteza suprarrenal.

El p53 actua como un policía molecular que impide la propagación de células genéticamente dañadas pues es un factor de transcripción que está en el centro de una gran red de señales que detectan tensión celular como, daño del ADN, telomeros cortos e hipoxia.

En células sana p53 tiene una vida media corta de 20 minutos regulada por la proteína MDM2 que la degrada. Cuando MDM2 esta sobreexpresada se da una disminución de la p53 no mutada y por consiguiente una neoplasia maligna.

En general p 53 frustra la transformación neoplásica mediante tres mecanismos entrelazados:

·         Activación de la detención transitoria del ciclo celular

·         Inducción de una detención permanente del ciclo celular

·         Desencadenamiento de la muerte celular programada.

La fosforilación también regula la actividad de p53. El nivel de p53 es bajo después de la mitosis pero aumenta durante G1. Durante la fase S, la proteína es fosforilada por el complejo del ciclina-CDK de la fase-M del ciclo celular y también por la cinasa de caseína II. Las secuencias del N-terminal de la proteína p53 funcionan como un activador de transcripción lo que indica el papel de la p53 en la transcripción de genes implicados en la supresión del crecimiento celular. Un gen importante de regulación del ciclo célular que es un blanco para la p53 es la proteína inhibitoria de CDK (CIP), p21CIP. La activación de p53 da lugar a la expresión creciente de p21 CIP lo que resulta en la detención del ciclo celular en las fases G1 y G2.

Está comenzando a entenderse la forma en  que p53 detecta el daño del ADN y determina si la reparación del ADN es adecuada. Los iniciadores clave de la via de lesión del ADN son dos proteína cinasas relacionadas: mutada de la ataxia-telangiectasia (ATM) y relacionada con la ataxia-telangiectasia y Rad 3 (ATR). Como su nombre implica, el gen ATM se identifico originalmente como la mutación en la línea germinal en individuos con ataxia-telangiectasia. Las personas con esta enfermedad, que se caracteriza por una incapacidad para reparar ciertos tipos de lesión del ADN, sufren una incidencia aumentada de cáncer. Los tipos de daño detectados por ATM y ATR son diferentes, pero las vías proximales que activan son similares. Una vez activadas, ATM y ATR fosforilan diversas dianas, incluyendo p53 y las proteínas de reparación del ADN. La fosforilacion de estas dos dianas conduce a una pausa en el ciclo celular y a la estimulación de las vías de reparación del ADN, respectivamente.

En resumen, p53 relaciona el daño celular con la reparación del ADN, la detención del ciclo celular y la apoptosis. En respuesta al daño del ADN, p53 es fosforilado por genes que detectan la lesión y están implicados en la reparación del ADN. P53 ayuda a la reparación del ADN causando una parada en G1 e induciendo los genes de reparación del ADN. Una célula con ADN dañado que no puede repararse es dirigida por p53 para sufrir apoptosis. A la vista de estas actividades, p53 se ha llamado justamente un guardián del genoma. Con la perdida de función de p53, el daño del ADN queda sin reparar, las mutaciones se acumulan en las células en división y la célula camina a lo largo de un callejón sin salida que conduce a la transformación maligna.

Via de la APC/b-catenina: Los genes de la poliposis adenomatosa del colon (APC) representan una clase de genes supresores tumorales cuya función principal es la regulación negativa de señales que promueven el crecimiento. Las mutaciones de los loci APC en la lines germinal se asocian con la poliposis adenomatosa familiar, en la que todos los individuos nacidos con un alelo mutante desarrollan miles de pólipos adenomatosos en el colon dutante la adolescencia o la tercera década de la vida (poliposis adenomatosa familiar). Casi invariablemente, uno o más de estos pólipos sufre transformación maligna, dando lugar a un cáncer de colon. Como con otros genes supresores tumorales, deben perderse ambas copias del gen APC para que se origine un tumor.
Una función importante de la proteína APC es regular negativamente a la b-catenina. En ausencia de señales WNT, APC causa la degradación de b-catenina, evitando su acumulación en el citoplasma. Para ello se forma un complejo macromolecular con b-catenina, axina y GSK3b, el cual conduce a la fosforilacion y finalmente ubicuitinación de b-catenina y destrucción por el proteasoma.

Algunos genes supresores tumorales que están asociados con síndromes clínicos bien definidos se describen brevemente a continuación:

INK4a/ARF: Tambien llamado locus del gen CDKN2A, el locus codifica dos productos proteicos, ek CDKI p 16/INK4a, que bloquea la fosforilacion de RB mediada por ciclina D/CDk2, mantiene en su lugar el punto de control RB. El segundo producto génico, p14/ARF, activa la via p53 al inhibir a MDM2 e impedir a destrucción de p53.

La vía TGF-B: En la mayoría de las células epiteliales, endoteliales y hematopoyéticas normasles, TGF-B es un potente inhibidor de la proliferación. Regula los procesos celulares mediante la unión a un complejo serina-treonina cinasa compuesto de receptores TGF-B I y II. La dimerización del receptor por la unión del ligando conduce a la activación de la cinasa y la fosforilacion de receptores SMAD. Mediante fosforilacion, los R-SMAD pueden entrar en el núcleo, unirse a SMAD 4 y activar la transcripción de genes, incluyendo los CDKI p21 y p15/INK4b.

PTEN: (homólogo de la fosfatasa y la tensina) es una fosfatasa asociada a la membrana, codificada por un gen del cromosoma 10q23 que esta mutado con el síndrome de Cowden, un transtorno autosomico dominante marcado por crecimiento benignos frecuentes, como tumores de los apéndices cutáneos, y por un aumento de incidencia de canceres epiteliales, particularmente de mama, endometrio y tiroides. PTEN actua como supresor tumoral al servir como freno en la via promotora de la supervivencia y el crecimiento PI3K/AKT.

NF1: Una mutacion desarrollan neurofibromas benignos numerosos y gliomas del nervio óptico como resultado de inactivación de la segunda copia del gen.

NF2: Las mutaciones predisponen al desarrollo de neurofibromatosis tipo 2.

VHL: Las mutaciones se asocian con canceres de células renales, feocromacitomas, hemangioblastomas del sistema nervioso central, angiomas retinianos y quistes renales hereditarios.

Patched (PTCH): PTCH 1 y 2 son genes supresores tumorales que codifican una proteína de membrana celular (PATCHED) que funciona como receptor para una familia de proteínas llamada Hedgehog. La via Hedgehog/PATCHED regula varios genes, incluyendo TGF-B y PDGFRA y PDGFRB. Las mutaciones de PTCH están relaiconadas con el síndrome de Gorlin, una enfermedad hereditaria también conocida como síndrome del carcinoma de células basales nevoide. Las mutaciones PTCH están presentes en un 20-50% de los casos esporádicos de carcinoma de células basales. Aproximadamente la mitad de dichas mutaciones son del tipo causado por la exposición UV.