Mecanismos del Cáncer

A) Protooncogenes 

Los protooncogenes codifican proteínas con diversas localizaciones y funciones,

activando la vía de transmisión de señales intercelulares que determinan un estado mitogénico, ya sea favoreciendo su progresión a procesos proliferativos o bien inhibiendo los procesos normales de senescencia y  muerte de las células llamada Apoptosis. Se puede decir que los  protooncogenes pueden estar activos o reprimidos, dependiendo la etapa del desarrollo en que se encuentra el organismo  (embrionario, fetal, adulto).

Hoy día se conocen un gran número de proto-oncogenes. Su participación en términos del control del crecimiento celular es bien complejo y puede involucrar la interacción con muchos otros proto-oncogenes. Podemos clasificarlos de acuerdo a su localización y 

función en:

·         Factores de crecimiento Moléculas que actúan a través de receptores y promueven división celular. Su expresión en tejidos donde normalmente no ejercen una función es un buen ejemplo de la activación de un Oncogen.

·         Receptores de los factores de crecimiento Proteínas localizadas en la membrana celular capaces de unir los factores de crecimiento y transducir señales mitogénicas dentro de las células promoviendo división celular. Cambios estructurales en estas proteínas pueden estimular el desarrollo de tumores.

·         Kinasas Proteínas encargadas de la activación de la función de otras proteínas asociadas por medio de fosforilación. Cambios estructurales pueden afectar la función normal de estas proteínas y modificar la cascada de señales intracelular.

·         Transductores de señales Moléculas encargadas de transferir información dentro de la célula. Modificación de estas moléculas (estructura, localización o cantidad) determina un fallo en la transmisión normal de las señales que determinan la función celular.

·         Proteínas nucleares y factores transcripcionales Moléculas encargadas de la regulación de expresión genética. Cada vez más se identifican proto-oncogenes con esta característica.

El producto normal de los proto-oncogenes puede ser alterado por muchas vías y generar pérdida en el control de los mecanismos que gobiernan la actividad normal de la célula y transformarla en células cancerosas. 

B) Oncogenes

Los genes que promueven el crecimiento celular autónomo en las células cancerigenas y sus homólogos celulares no mutados se denominan protooncogenes. Los oncogenes se crean mediante mutaciones en los protooncogenes y se caracterizan por la capacidad para promover el crecimiento normal. Sus productos llamados oncoproteínas, se asemejan a los productos normales de los protooncogenes, excepto por que las oncoproteínas a menudo están desprovistas e elementos reguladores internos importantes y su producción en las células transformadas no depende de factores de crecimiento celular se hace autónomo, libre de puntos de control y de la dependencia de señales externas.

Las mutaciones convierten los protooncogenes en oncogenes celulares activos de forma constitutiva, que están implicados en el desarrollo tumoral, por que las oncoproteínas que codifican dotan a la célula de autosuficiencia en el crecimiento.

Los productos de oncogenes que se sitúan a lo largo de muchas vías de transducción de señal como RAS, causan una sobre expresión de los genes de factor de crecimiento, forzando así las células a secretar grandes cantidades de factores de crecimiento como TGF-alfa.

Se han encontrado varios oncogenes que codifican receptores de factor de crecimiento, en afección hacia las mutaciones la función de estos receptores, que son en las células las proteínas de transmembrana con un dominio externo de unión a ligando y un dominio citoplasmático para la tirosina cinasa.

Se han encontrado conversiones oncogénicas por mutaciones en otros genes de receptores de factores de crecimiento en las leucemias mieloides en los genes  que codifican el receptor de tirosina cinasa 3 que conduce señales constitutivas.

En las proteínas transductoras de la señal se encuentran el oncogén RAS, de los cuales existen tres en el ser humano (HRAS, KRAS, NRAS) se descubrieron inicialmente en retrovirus transformantes. Ras tiene un importante papel en las cascadas de señales a favor de corriente de los factores de crecimiento. En cánceres humanos, se ha invertido mucho esfuerzo en el desarrollo anti-RAS, debido a que RAS esta mutado.

En los factores de transcripción se encuentra el oncogén MYC es el más frecuentemente implicado en tumores humanos, se expresa virtualmente en todas las células eucariotas y pertenece a los genes de respuesta precoz inmediata, que son inducidos rápidamente cuando las células quiescentes reciben una señal para dividirse.   

C) Genes supresores tumorales:

INSENSIBILIDAD A LA INHIBICION DEL CRECIMIENTO Y EVASION DE LA SENECENCIA :GENES SUPRESOSRES TUMORALES

El fracaso en la inhibición del crecimiento es una de las alteraciones en el proceso de carcinogenia. Mientras que los oncogenes dirigen la proliferación de las células, los productos de los genes supresores tumorales aplican frenos a la proliferación celular.

Los productos proteicos de los genes supresores tumorales pueden funcionar como factores de transcripción, inhibidores del ciclo celular, moléculas de transducción de la señal, receptores de superficie celular y reguladores de las respuestas celulares al daño del ADN.

Gen supresor RB: se descubrió estudiando el retinoblastoma. Aproximadamente el 60% de los retinoblastomas son esporádico y el restos familiares, transmitiéndose la predisposición a desarrollar el tumor como un rasgo autosómico dominante. Knudson propuso su hipótesis de la oncogenia "en dos golpes". En términos moleculares puede plantearse como sigue:

·         Se requiere de dos mutaciones (golpes) que afecta ambos alelos de RB en el locus cromosómico 13q14 para producir un retinoblastoma.

·         En los casos familiares, los niños heredan una copia defectiva del gen RB en la línea germinal (un golpe); la otra copia es normal. El retinoblastoma se desarrolla cuando el alelo RB normal es mutado en los retinoblastos como consecuencia de una mutación somática espontanea (segundo golpe).

·         En los casos esporádicos, ambos alelos RB normales deben sufrir una mutación somática en el mismo retinoblasto (dos golpes).

Un niño portador de un alelo RB mutante hereditario en todas las células somáticas es normal (excepto por el aumento de riego de desarrollar cáncer). Puesto que el niño es heterocigótico en el locus RB, no afecta el comportamiento celular. El cáncer se desarrolla cuando la célula se convierte en homocigótica para el alelo mutante, es decir, que la célula pierde la heterocigosidad para el gen RB normal (un trastorno conocido como LOH, por la pérdida de heterocigosidad).

El gen von Hippel- Lindau (VHL) es un gen supresor tumoral que causa carcinomas renales de células claras familiares y también esta implicado en las formas esporádicas del mismo tumor. La LOH concordante no aleatoria ha proporcionado claves para la localización de varios genes supresores tumorales.

La proteína RB, el producto del gen RB, es una fosfoproteína nuclear que se expresa de forma ubicua y tiene un papel clave en la regulación del ciclo celular. RB existe en estado hipofosforilado activo en las células quiescentes y en estado hiperfosforilado inactivo en la transición G1/S del ciclo celular.

Durante el desarrollo se incorpora dos intervalos al ciclo celular:

·         El intervalo 1 (G1) entre la mitosis (M) y la replicación del ADN (S).

·         El intervalo 2 (G2) entre la replicación del ADN (S) y la mitosis (M).

La transición desde G1 hasta S es un punto de control importante en el reloj del ciclo celular. Por tanto, en G1 se integran diversas señales para determinar si la célula debe entrar en el ciclo celular, salir del ciclo celular y diferenciarse, o morir; RB es un nodo clave en este proceso decisorio.

La iniciación de la replicación del ADN  requiere de la actividad de complejos de ciclina E-CDK2 y la expresión de la ciclina E depende de factores de transcripción de la familia E2F.  RB hipofosforilada se une a los factores de transcripción de E2F inhibiéndolos, lo que impide la transcripción de la ciclina.  RB hipofosforilada bloquea la transcripción de E2F de dos formas:

·         Secuestra E2F impidiendo su interacción con otros activadores de transcripción.

·         RB recluta proteínas que modelan la cromatina, como histona desacetilasa e histona metiltransferasas, las cuales se unen a los genes que responde a promotores de E2F como la ciclina E.

Cuando RB es fosforilado (inactivándolo)  por los complejos ciclina D-CDK4 y la ciclina E-CDK2 liberan E2F, para inducir genes diana como el de la ciclina E; Esta ciclina estimula la replicación del ADN y la progresión a través del ciclo celular.

Si RB esta ausente (por mutaciones génicas) o su capacidad para regular los factores de transcripción E2F está descarrilada, se liberan los frenos moleculares del ciclo celular y la célula se desplaza a través del ciclo. Las mutaciones de los genes RB se localizan en una región de la proteína RB, llamada "bolsillo de RB" que esta implicada en la unión E2F.

P53: Guardián del genoma.

El gen p53 se localiza en el cromosoma 17p13 y es la diana más frecuente para la alteración genética en tumores humanos.  Poco más del 50% de los tumores humanos contiene mutaciones de este gen. En la mayoría de los casos, las mutaciones inactivadoras  afectan ambos alelos p53  y son adquiridas en las células somáticas (no heredadas en la línea germinal). Con menos frecuencia, algunos individuos heredan un alelo p53 mutante. El p53 actúa como un “policía molecular” que impide la propagación de células genéticamente dañadas. P53 frustra la transformación neoplásica mediante tres mecanismos:

·         Activación de la detención transitoria del ciclo celular (quiescencia)

·         Inducción de una detención permanente del ciclo celular (senescencia)

·         Desencadenamiento de la muerte celular programada (apoptosis)

Genes cuya transcripción esta desencadenada por p53, están agrupados en dos categorías amplias:

·         Detección del ciclo celular

·         Apoptosis

Papel de p53 en el mantenimiento del genoma. La activación de p53 normal por agentes que dañan el ADN o por hipoxia conduce a detección del ciclo celular en G1  y a inducción de la reparación del ADN mediante regulación transcripcional positiva del inhibidor de cinasa dependiente de ciclina CDKN1A (p21)  y los genes GADD 45. La reparación exitosa del ADN permite a las células continuar el ciclo celular o la reparación del ADN fracasa, p53 desencadena apoptosis o bien senescencia. En las células con pérdida o mutación de p53, el daño del ADN no induce la detención del ciclo celular o la reparación del ADN  y las células genéticamente deñadas proliferan, dando lugar a neoplasias malignas.

Vía de la APC / B-catenina.

Los genes de la poliposis  adenomatosa del colon (APC) representan una clase de genes supresores tumorales cuya función principal es la regulación negativa de señales que promueven el crecimiento.

La importancia de esta vía en la oncogenia se atestigua por el hecho de que los tumores de colon que tienen genes APC normales albergan mutaciones de B-catenina que impide su destrucción por APC, permitiendo que la proteína mutante se acumule en el núcleo. La desregulación de la vía APC/B- catenina no está limitada a los cáncer de colon; las mutaciones del gen de B- catenina están presentes en más del 50% de los hepatoblastomas y aproximadamente el 20% de los carcinomas hepatocelulares.

Otros genes que actúan como supresores tumorales:

·         INK4a/ARF

·         La vía TGF- B

·         PTEN

·         NF1 / NF2

·         VHL

·         WT1

·         Patched (PTCH)