Las células normales requieren de la estimulación por
factores de crecimiento para sufrir proliferación, la mayor parte de los
factores de crecimiento solubles formados por un tipo celular actúan sobre una
célula vecina para estimular la proliferación esta es una reacción paracrina y otras adquieren la capacidad para sintetizar
los mismos factores de crecimiento a los que responden generando un ciclo autocrino.
Los productos de otros oncogenes como RAS causan una
sobreexpresión de los genes de factor de crecimiento forzando a las células a
secretar grandes cantidades de factores de crecimiento (TGF-Alfa) esta
proliferación contribuye al fenotipo maligno mediante el incremento de riesgo
de mutaciones espontaneas.
Factores de Crecimiento
|
Protooncogén
|
Modo de Activación
|
Tumor humano asociado
|
Cadena
β del PDGF
|
SIS
(nombre oficial PBGFB)
|
Sobreexpresión
|
Astrocitoma
Osteosarcoma
|
Factores
de Crecimiento Fibroblásticos
|
HST1
|
Sobreexpresión
|
Cáncer
de estomago
|
INT2 (nombre
oficial FGF3)
|
Amplificación
|
Cáncer
de vejiga
Cáncer
de mama
Melanoma
|
|
TGF-α
|
TGFA
|
Sobreexpresión
|
Astrocitoma
Carcinomas
hepatocelulares
|
HGF
|
HGF
|
Sobreexpresión
|
Cáncer
de Tiroides
|
Gracias al conocimiento de muchos de estos factores
de crecimiento se han podido realizar terapias dirigidas a inhibir estos
factores de crecimiento y disminuir el tamaño de las neoplasias o tumores en
especial aquellos malignos, en el siguiente artículo se observan cómo se pueden
tratar ciertos tumores cerebrales utilizando de blanco a los factores de
crecimiento.
FACTORES
DE CRECIMIENTO EN TUMORES CEREBRALES:
UN BLANCO
TERAPÉUTICO
Oscar
Arrieta*, Julio Sotelo‡
Instituto
Nacional de Cancerología*
Instituto
Nacional de Neurología y Neurocirugía‡,
Insurgentes
Sur 3877,
14269 Mexico D.F., MEXICO
Resumen
Las neoplasias intracraneales incluyen
una gran diversidad de tumores con diferentes orígenes histopatológicos,
pronóstico y tratamiento. Los gliomas malignos, como el astrocitoma anaplásico
y glioblastoma multiforme, son los tumores gliales más frecuentes. Se asocian a
un mal pronóstico y ambos tienen altos índices de proliferación y de intensa vascularización.
Estas condiciones son relacionadas con su capacidad para producir factores de
crecimiento tales como VEGF, EGF, PDGF, FGF y HGF. Estas moléculas podrían ser
dianas terapéuticas los que podrían mejorar el pronóstico. Sin embargo, se han
hecho esfuerzos para inhibir varios factores de crecimiento y las señales que
regulan la proliferación intracelular, la apoptosis, la invasividad y la angiogénesis.
Pocas de estas estrategias se han adoptado a la práctica clínica, y menos aún,
han resultado exitosas. Los múltiples perturbaciones y la gran heterogeneidad
molecular de los gliomas malignos podría explicar la dificultad de lograr resultados
satisfactorios. Tratamientos exitosos deben solicitar la identificación de las
perturbaciones moleculares presentes y combinar múltiples estrategias
terapéuticas. Aunque ha habido avances importantes como los microarrays , que
identifican los perfiles de expresión genética ; pero su subclasificación todavía no es posible . A pesar de estos
hechos, seguimos siendo optimistas debido a la identificación de nuevos
mecanismos y vías intracelulares de factores de crecimiento.
Tratamiento del Cáncer con Microinmunoterapia
La Dra. Josepa Rigau expone los interesantes
resultados de las investigaciones que ha llevado a cabo en el campo del cáncer
y la inmunología y el uso de esos resultados para la preparación de una
estrategia de curación personalizada e integral del paciente de cáncer.
B) Receptores de factores de crecimiento:
En las células normales los receptores de
factores de crecimiento son proteínas transmembrana con un dominio externo de
unión de ligando y un dominio citoplasmático para la tirosina cinasa. En las formas normales la actina se activa
transitoriamente por la unión de los factores de crecimiento específico.
Las versiones oncógenas de estos receptores
se asocian con la dimerización y la activación constitutivas sin unión al
factor de crecimiento, es decir, los receptores mutantes liberan señales
mitógenas continuas a la célula.
Los receptores de factores de crecimiento
pueden activarse constitutivamente mediante múltiples mecanismos incluyendo:
- Mutaciones
- Redistribuciones genéticas
- Sobreexpresión
C)Proteínas implicadas en la transducción de señal:
El ejemplo mejor
estudiado de una oncoproteína transductora de señal es la RAS que es una
familia de proteínas que se unen a la guanosina trifosfato (GTP) (proteínas G).
Existen tres genes
RAS en el ser humano (HRAS, KRAS y NRAS). El nombre RAS es una abreviación de
Rat sarcome porque fue en las ratas donde se encontró por primera vez en los
años 60, se aisló de ratas infectadas por el virus del sarcoma de Harvey y por
el virus del sarcoma de Kirsten, los científicos fueron Jennifer Harvey y
Werner Kirsten quienes decubrieron los virus y Edward M. Scolnick fue quien
descubrió los genes RAS. Estos virus son retrovirus transformantes.
La mutuación puntual
de los genes de la familia RAS es la anomalía aislada más frecuente de los
protooncogenes en tumores humanos, en el 15 a 20 % del total de tomores y en el
90 % de los adenocarcinomas pancreáticos y el 50 % de los cánceres de colon,
por el contrario, es poco común en el cáncer de útero o mamá.
Las proteínas RAS
normales están unidas a la cara citoplasmática de la membrana y a las membranas
del retículo endoplásmico y el aparato
de Golgi, se activan mediante la unión del factor de crecimiento a sus receptores
de membrana. RAS es un miembro de una familia de proteínas G pequeñas que se
unen a los nucléotidos de guanina (GTP y GDP). En el estado inactivo, las
proteínas RAS se unen a GDP. La estimulación de las células mediante factores
de crecimiento causa el cambio de GDP por GTP.
El ciclo de las
proteínas RAS tiene dos fases fundamentales: 1) intercambio de nuclétidos (GDP
por GTP), y 2) hidrólisis del GTP formado. El RAS inactivo está unido a GDP. La
eliminación de GDP y su reemplazo por la forma trifosfatada está catalizada por
una familia de proteínas liberadoras de nucléotidos de guanina, la actividad
GTPasa de las RAS está catalizada por proteínas activadoras de GTPasa (GAP).
Se identificado varias mutaciones puntuales en las RAS
cancerosas. Generalmente se encuentran en la unión al GTP o en región ezimática
de la hidrólisis de GTP, las mutaciones reducen mucho la actividad de la GTPasa
y la célula cae en un estado de proliferación continua.
La siguiente imagen es un esquema que muestra
de forma simple el funcionamiento de las proteínas RAS unidas a la membrana
interna.
Alteraciones
de las tirosina cinasas sin receptor.
Las mutaciones que se
producen en las tirosinas cinasas intervienen en la transducción de la señal
que regulan el crecimiento celular. Las mutaciones se deben a translocaciones
cromosómicas que dan lugar a genes de fusión que codifican tirosina cinasa
activas de forma constitutiva.
En las LMC y en
algunas LLA el gen ABL sufre una translocación desde su localización normal en
el cromosoma nueve hasta el cromosoma 22 donde se fusiona con el gen BCR y el
nuevo gen (cromosoma Filadelfia.) codifica la enzima tirosina cinasa BCR-ABL
oncógena constituvia activa. Fármacos como el mesilato de imatinib inhiben
irreversiblemente esta enzima y se utilizan con eficacia en el tratamiento
contra el cáncer. La BCR – ABL es fundamental para que el tumor crezca y
sobreviva.
El
oncogén MYC
El
protooncogén MYC se expresa en
todas las células eucariotas y pertenece a los genes de respuesta precoz
inmediata, que son inducidos rápidamente cuando las células quiescentes reciben
una señal para dividirse. La base
molecular de la función MYC en la replicación celular no está totalmente
aclarada. Se piensa que MYC está implicado en la carcinogenia mediante genes
activadores que están implicados en la proliferación.En efecto, se sabe que
algunos de sus genes diana, como los de la ornitina decarboxilasa y la ciclina
D2, están asociados con la proliferación celular. Sin embargo, la gama de
actividades moduladas por MYC es muy amplia e incluye acetilación de histonas,
reducción de la adhesión celular, aumento de la motilidad celular, aumento de
actividad de la telomerasa, aumento de la síntesis de proteínas, disminución de
la actividad de proteinasa y otros cambios del metabolismo celular que permiten
una elevada velocidad de división de la célula.
Es
interesante que recientemente se ha sugerido que MYC interacciona con
componentes de la maquinaria de replicación del ADN y tiene un papel en la
selección de los orígenes de la replicación. Por tanto, la sobreexpresión de
MYC puede dirigir la activación de más orígenes de los necesarios para la
división celular normal, o puentear puntos de control implicados en la
replicación, conduciendo a daño genómico y acumulación de mutaciones.
Finalmente,
MYC es uno de un conjunto de factores de transcripción que pueden actuar
concertadamente para reprogramar las células somáticas hacia células madre
pluripotenciales; MYC también puede intensificar la autorrenovación, bloquear
la diferenciación o ambas. Por una parte, la activación de MYC está ligada a la proliferación,
por otra parte, las células en cultivo sufren apoptosis si la activación de MYC se produce en ausencia de señales
de supervivencia (factores de crecimiento). El protooncogén MYC contiene dominios diferentes que
codifican las actividades promotoras del crecimiento y apoptósicas, pero no
está claro si la apoptosis inducida por MYC se produce in vivo. MYC está amplificado en algunos casos de cáncer de mama,
colon, pulmón y muchos otros carcinomas.
La familia de genes MYC es una de las más
ampliamente estudiadas en biología; está constituida por los protooncogenes c-Myc, N-Myc and
L-Myc, que se relacionan con diferentes neoplasias en humanos.
La
proliferación celular normal, la expresión persistente, y en algunos casos la
sobreexpresión de la proteína MYC, se encuentran frecuentemente en tumores. La
desregulación de la expresión de MYC resultante
de translocación del gen aparece en el linfoma de Burkitt, un tumor de células
B.
El gen N-Myc se expresa a bajos niveles en
diversos tejidos neonatales y especialmente en células pre-B, riñón, cerebro e
intestino. Por otra parte, el L-Myc se
expresa durante el desarrollo del riñón
y el pulmón y en los compartimentos de
diferenciación y proliferación del cerebro y del tubo neural. Los genes relacionados N- MYC y L- MYC están amplificados en los neuroblastomas y en cánceres de células pequeñas del pulmón,
respectivamente.
El gen más
ampliamente estudiado de esta familia es el c-Myc, que fue el primero en ser
descubierto mediante su homología con el gen transformante del virus de la
mielocitomatosis aviar MC29 (v-Myc).
En las células
neoplásicas es muy frecuente que se presente la amplificación del gen
c-Myc en tumores hematopoyéticos debido
a translocaciones cromosómicas o aneuploidías.
Estas alteraciones inducen una desregulación de la expresión del gen. Se
sabe que en el locus del gen c-Myc (8q24) ocurren frecuentemente
reordenamientos cromosómicos, además de integración de virus oncogénicos
que promueven modificaciones funcionales
o estructurales. Entre las alteraciones cromosómicas más comunes que involucran
al locus del c-Myc está la translocación presente en el linfoma de Burkitt
(LB). Así, el gen c-Myc translocado
actúa de forma defectuosa. De otro lado,
la amplificación del gen c-Myc es muy
frecuente en el cáncer de mama, pulmón,
ovario, próstata, leucemias y linfomas;
mientras que la pérdida de la regulación es más común en el cáncer de colon, tumores
ginecológicos y melanoma.
El
oncogén MYC
El
protooncogén MYC se expresa virtualmente en todas las células eucariotas
y pertenece a los genes de respuesta precoz inmediata, que son inducidos
rápidamente cuando las células quiescentes reciben una señal para dividirse.
Después de un incremento transitorio del ARN mensajero MYC, la expresión
disminuye hasta un nivel basal. La base molecular de la función MYC en la
replicación celular no está totalmente aclarada. Como con muchos factores de
transcripción, se piensa que MYC está implicado en la carcinogenia mediante
genes activadores que están implicados en la proliferación. En efecto, se sabe
que algunos de sus genes diana, como los de la ornitina decarboxilasa y la
ciclina D2, están asociados con la proliferación celular. Sin embargo, la gama
de actividades moduladas por MYC es muy amplia e incluye acetilación de
histonas, reducción de la adhesión celular, aumento de la motilidad celular,
aumento de actividad de la telomerasa, aumento de la síntesis de proteínas, disminución
de la actividad de proteinasa y otros cambios del metabolismo celular que
permiten una elevada velocidad de división de la célula. El mapeo genómico de los sitios
de unión de MYC ha identificado miles de localizaciones diferentes y un número
equivalente de genes que podrían ser regulados. Sin embargo, existe poca superposición
de los genes diana MYC en los diferentes cánceres, impidiendo la identificación
de un programa canónico de carcinogenia MYC. Es interesante que recientemente
se ha sugerido que MYC interacciona con componentes de la maquinaria de replicación
del ADN y tiene un papel en la selección de los orígenes de la replicación. Por tanto, la
sobreexpresión de MYC puede dirigir la activación de más orígenes de los
necesarios para la división celular normal, o puentear puntos de control
implicados en la replicación, conduciendo a daño genómico y acumulación de
mutaciones. Finalmente, MYC es uno de un conjunto de factores de transcripción
que pueden actuar concertadamente para reprogramar las células somáticas hacia
células madre pluripotenciales; MYC también puede intensificar la
autorrenovación, bloquear la diferenciación o ambas.
Mientras que,
por una parte, la activación de MYC está ligada a la proliferación, por
otra parte, las células en cultivo sufren apoptosis
si la
activación de MYC se produce en ausencia de señales de super- vivencia
(factores de crecimiento). El protooncogén MYC contiene dominios diferentes que
codifican las actividades promotoras del crecimiento y apoptósicas, pero no
está claro si la apoptosis inducida por MYC se produce in vivo.
Protooncogén
|
Modo de activación
|
Tumor humano asociado
|
C-MYC
|
Translocación
|
Linfoma de Burkitt
|
N-MYC
|
Amplificación
|
Neuroblastoma, carcinoma de pulmón
de células pequeñas
|
L-MYC
|
Amplificación
|
Carcinoma de pulmón de
células pequeñas
|
Alteraciones del gen c-Myc en la oncogénesis
RESUMEN
La familia de
protooncogenes MYC (c-Myc, N-Myc y L-Myc) se relaciona con el origen de
diversas neoplasias en seres humanos. Estos genes actúan como factores de
transcripción y participan en la regulación del ciclo celular, la proliferación
y diferenciación celulares, la apoptosis y la inmortalización. Los genes MYC se
expresan en diferentes tejidos y responden a diversas señales internas y
externas; codifican para la síntesis de factores de transcripción que se unen
al ADN para regular la expresión de múltiples genes. El gen más ampliamente
estudiado de esta familia es c-Myc, que se expresa en las células con mayor
tasa de proliferación. C-Myc se encuentra alterado en un gran número de tumores
sólidos, leucemias y linfomas. Las alteraciones de c-Myc encontradas con mayor
frecuencia en células cancerosas son las amplificaciones, translocaciones,
mutaciones y reordenamientos cromosómicos que involucran el locus de este gen y
conducen a que se desregule su expresión en diversas neoplasias humanas. La
amplificación de c-Myc es una alteración común en los cánceres de mama, pulmón,
ovario y próstata, así como en leucemias y linfomas, mientras que la pérdida de
su regulación es común en el cáncer de colon, en tumores ginecológicos y
melanoma. En neoplasias con defectos de c-Myc los estudios actuales están
dirigidos al desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas.
Se
puede extraer de forma completa en: http://www.scielo.org.co/scielo.php?pid=S0121-07932011000400006&script=sci_arttext
E) Reguladores del ciclo celular:
El resultado final de todos los estímulos promotores del
crecimiento es la entrada de células quiescentes en el ciclo celular. La progresión ordenada de las células a
través de las diferentes fases del ciclo celular esta orquestada por cinasas
dependientes de ciclina (CDK) que se
activan mediante la unión a las ciclinas, denominadas así debido a la
naturaleza cíclica de su producción y
degradación. El complejo ciclina-CDK fosforila proteínas diana cruciales que
conducen la célula a través del ciclo celular. Las ciclinas D, E, A y B
aparecen secuencialmente durante el ciclo celular y se unen a una o más
CDK. Cuando un grupo de ciclinas
abandona el ciclo, lo releva otro grupo. Las mutaciones que alteran la regulación de la actividad de
las ciclinas y las CDK favorecen la proliferación celular. Los genes de ciclina D CDK4) (se sobreexpresan
en muchos canceres, como los de mama,
esófago, hígado, ya lgunos linfomas. Aparece en
melanomas, sarcomas y glioblastomas. Las ciclinas activan a las CDK y
sus inhibidores las silencian (CDK1). La familia CIP/WAF de los CDK1 esta
compuesta por p21, p27 y p57 inhibe de
forma extensa a los CDK, la familia INK4 de los CDK1 formada por p15, p16, p18
y p19 tiene efectos selesctivos sobre la ciclina C/CDK4 y la ciclina D/CDK6.
P27 inhibe la ciclina E en a fase G 1,
las señales mitogenas apagan la actividad de p27 en una variedad de formas,
liberando la inhibición de ciclina E-CDK2 y por tanto, permitiendo que continue
el ciclo celular.
Mutaciones en p16: 25% en melanomas de gemelos, 75% de
carcinomas pancreáticos, 40% al 70% de glioblastomas, 50% de los canceres
esofágicos, 20-70% de leucemias linfoblasticas agudas, 20% de carcinomas
pulmonares.
Los controles internos del ciclo celular son llamados
puntos de control, existen dos puntos de
control principales del ciclo celular, uno en la transición G1/M y el
otro en G2/M. La fase S es el punto de no retorno del ciclo celular. Antes de
que una célula realice la obligación final de replicarse, el punto de control
G1/S comprueba si existe daño del ADN; si hay daño, se ponen en movimiento la
maquinaria de reparación del ADN y los mecanismos que detienen el ciclo celular
esto proporciona el tiempo necesario para la reparación del ADN; si el daño no
es reparable, se activan las vías apoptósicas para matar a la célula.
El punto de control G1/S impide la replicación de las
células que tienen defectos en el ADN. El punto de control G2/M monitoriza la
finalización de la replicación del ADN y comprueba si la célula puede iniciar
la mitosis de forma segura y separar las cromátides hermanas. Este punto de
control es particularmente importante en las células expuestas a radiación
ionizante, estás células al ser dañadas por radiación ionizante activan el
punto de control G2/M y se detienen en G2; defectos en este punto dan lugar a
anomalías cromosómicas,
Los sensores de lesión de ADN, transductores de señal y
moléculas efectoras; los sensores y transductores del daño del ADN parecen ser
similares a los puntos de control G1/S y G2/M. Se incluyen como sensores,
proteínas de la familia RAD y la proteína mutada de la ataxia telangiectasia
(ATM) y como transductores las familias de la cinasa CHK.
En el punto de control G1/S, la detención del ciclo
celular está mediada en su mayor parte por P53, que induce el inhibidor del
ciclo celular p21. La detención del ciclo celular alrededor del punto de
control G2/M implica mecanismos tanto dependientes de P53 como independientes
de P53. Los defectos del punto de control del ciclo celular son una causa fundamental
de inestabilidad genética en las células cancerosas.
PRINCIPALES COMPONENTES DEL CICLO CELULAR Y SUS INHIBIDORES
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