Causas de cáncer

En la base de la carcinogenia subyace un daño genético no letal. Este daño genético (mutación) puede adquirirse por la acción de agentes ambientales, como sustancias químicas, radiación o virus, o puede heredarse en la línea germinal.

FACTORES AMBIENTALES

Los carcinógenos son sustancias cuya capacidad de causar cáncer es conocida, o bien que cuando menos producen un incremento de cáncer en una población.

ONCOGENESIS QUIMICA

La mayor parte de los carcinógenos químicos actúan produciendo cambios en el ADN, como delecciones de bases anormales por alquilación (parcial), roturas de tiras y enlaces entrecruzados. Un número pequeño lo hace por medio de mecanismos epigenéticos, o sea, causando alteraciones en las proteínas reguladoras del crecimiento sin producir cambios genéticos. Otros más pueden actuar sinérgicamente con virus, deprimiendo oncogenes, como promotores para otros carcinógenos.  En la Tabla 1 se muestran los principales carcinógenos químicos. 

ONCOGÉNESIS POR RADIACIÓN

Hay varios tipos de radiación que causan cáncer, muy probablemente por efectos directos sobre el ADN o, posiblemente, por activacion de oncogenes celulares.

Radiación ultravioleta: Se piensa que la luz ultravioleta induce la formacion de enlaces entre las bases de pirimidina en la molécula de ADN. En los individuos normales, esta molécula de ADN alterada se repara con rapidez. El carcinoma se produce cuando los mecanismos de reparacion del ADN no operan eficazmente.

Radiación por rayos X.

Sabias qué.. Los primeros radiólogos en exponerse a rayos X  tuvieron una elevada frecuencia de cáncer cutáneo.

Radioisótopos: El radio radioactivo se metaboliza en el cuerpo en forma muy parecida al calcio, y por tal razón, se deposita en el hueso donde induce osteosarcoma.

ONCOGÉNESIS VIRAL

Tanto los virus de ADN como los de ARN pueden causar neoplasias. Los virus de ADN insertan el ácido nucleico de modo directo en el genoma de la célula anfitriona. Normalmente, a continuación se produce replicación viral. En los virus de ADN oncogénicos, la replicación es esporádica o está ausente. Sin embargo, los productos virales todavía pueden ser formados con dos efectos observables: inactivación de las proteínas de genes supresores tumorales (P53, Rb) o aumento de acción oncógena. Los virus de ARN requieren polimerasa de ADN dirigida por ARN (transcriptasa inversa) que es una enzima que provoca la producción de una copia de ADN del genoma viral de ARN; esta copia de ADN puede insertarse en el genoma del anfitrión.

ONCOGÉNESIS NUTRICIONAL

Se relaciona sobre todo con los carcinógenos químicos presentes en la dieta. Particularmente se desarrolla cáncer de colon, cuyos factores implicados son la velocidad y el volumen de las evacuaciones que pasan por el intestino.  Un paso lento se asocia con un número creciente de bacterias anaerobias, las cuales se piensa que causan deshidrogenación de los ácidos biliares con producción de carcinógenos, también prolonga la exposición a los mismos. Una dieta elevad en grasa animal se asocia estadísticamente con un incremento en la incidencia de cáncer de colon y cáncer mamario. 

ONCOGÉNESIS HORMONAL

1.    Inducción de Neoplasias por Hormonas

a)    Estrógenos: Los pacientes con tumores productores de estrógenos del ovario o con insuficiencia persistente en la ovulación tienen un riesgo alto de cáncer endometrial. El estrógeno causa hiperplasia endometrial, la cual es continuada primeramente por displasia citológica y luego por neoplasia. Los estrógenos participan en el desarrollo activo de cáncer mamario. Los anticonceptivos orales con contenido alto de estrógenos aumentan la susceptibilidad a desarrollar cáncer de mama.

b)    Dietilestilbestrol (DES): Es un estrógeno sintético que se utilizaba para tratar la amenaza de aborto, su exposición en útero provoco que las personas expuestas presentaran una incidencia aumentada de adenocarcinoma de células claras y cáncer vaginal.

c)    Hormonas Esteroideas: El uso de anticonceptivos orales y esteroides anabólicos se asocia pocas veces con el desarrollo de adenomas benignos de células hepáticas.

2.    Dependencia Hormonal de las Neoplasias

Muchas neoplasias que no son causadas por hormonas dependen de ellas para su crecimiento óptimo, ya que las células de estas neoplasias tienen receptores en sus membranas celulares para fijar dichas hormonas. Cuando se priva de la hormona a la neoplasia, a menudo su crecimiento se hace más lento, pero no se detiene.

a)    Cáncer Prostático: Es dependiente de andrógenos, por lo que la extirpación de ambos testículos o bien la administración de estrógenos, produce con frecuencia una regresión del cáncer, aunque es temporal.

b)    Cáncer Mamario: Es dependiente de estrógenos, aunque no en forma consistente, y en menor frecuencia de la progesterona.  La dependencia a las hormonas se correlaciona con la presencia de receptores de estrógeno y progesterona en la membrana celular.  La ooforectomia, o el tratamiento con el fármaco bloqueador de los estrógenos, TAMOXIFEN, elimina los estrógenos y causa regresión temporal de la mayor parte de canceres mamarios positivos a receptores.

c)    Cáncer Tiroideo: Los canceres bien diferenciados son consistentemente dependientes de la hormona estimulante del tiroides (TSH). La administración de hormona tiroidea para suprimir la secreción de TSH constituye un aspecto importante del tratamiento.

ONCOGÉNESIS GENÉTICA (Papel que desempeña la Herencia en la Oncogénesis)

En muchos casos la predisposición a neoplasias es el resultado de la perdida hereditaria de uno o más genes supresores de tumor.

Genes Supresores del Tumor (humanos)

Nombre del Gen	Cromosoma	Enfermedad
APC (Poliposis Adenomatosa del Colon)	5q21	Poliposis familiar del colon.
Rb1 (Retinoblastoma)	13q14	Retinoblastoma, osteosarcoma, otros tumores.
WT-1 (Tumor de Wilms)	11p13	Tumor de Wilms, otros tumores.
p53	17p12-13	Síndrome de cáncer de Li-Fraument.
NF-1 (Neurofibromatosis)	17q11	Neurofibromatosis de Von Recklinghausen.
DCC (Con Delección en Cáncer de colon)	18q21	Cáncer de Colon

1)    Neoplasias con Herencia Mendeliana (de Gen Simple): Los genes causantes de cáncer pueden actuar en forma dominante o recesiva. Si es en forma dominante producen una molécula que causa neoplasia directamente.  Si es en forma recesiva, la falta de ambos genes normales causan insuficiencia en la producción de un factor necesario para mantener el control del crecimiento normal.

a)    RETINOBLASTOMA: Neoplasia maligna, poco común de la retina, se produce en niños y 40% de los casos son hereditarios. El aspecto morfológico del retinoblastoma familiar se diferencia del no hereditario en: comúnmente es bilateral el análisis cromosómico muestra consistentemente una anormalidad en el brazo largo del cromosoma 13 (13q14, el gen del retinoblastoma, Rb1.) y en algunos casos se produce regresión espontanea, esto permite que el individuo afectado viva hasta la edad adulta y que se reproduzca y transmita el gen.

Cuando se hereda un cromosoma 13 mutado o con delección parcial, en el 95% de los casos se desarrolla retinoblastoma, con frecuencia con tumores múltiples.  Sin embargo, la oncogénesis efectiva requiere un segundo estímulo, o sea, la mutación o pérdida de la parte correspondiente del brazo largo del cromosoma 13 restante, lo que ocasiona ausencia de tanto de genes Rb1 activos como de desarrollo de retinoblastoma.

b)    TUMOR DE WILMS (NEFROBLASTOMA): Es una neoplasia maligna del riñón que produce principalmente en niños. Muchos casos se asocian con delección de pararte del cromosoma 13, se producen casos esporádicos como familiares, con mecanismo similares a los descritos en el retinoblastoma. WT-1 es un gen supresor de tumor.

c)    NEUROFIBROMATOSIS (ENFERMEDAD DE VON RECKLINGHAUSEN TIPO 1): Este tumor se caracteriza por neurofibromas múltiples y manchas pigmentadas en la piel, conocidas como manchas café con leche.  En la Neurofibromatosis, los genes NF-1 (Cromosoma 17q11) están ausentes o defectuosos, lo cual conduce a la perdida de proteína supresora NF-1, la cual actúa regulando los productos (proteínas G fijadoras de Guanina) o el protooncogen ras. La pérdida de NF-1 permite que los efectos promotores del crecimiento de las proteínas G actúen sin oposición.

d)   ADENOMATOSIS FAMILIAR DEL COLON: La poliposis familiar del colon se caracteriza por múltiples pólipos adenomatosos en el colon. Hay perdida de la heterogenecidad del brazo largo del cromosoma 5, gen APC-adenomatoso poliposis coli o poliposis adenomatoso del colon. Se desarrolla cáncer en todos los pacientes que no se sujetan a colectomia. El síndrome de Gardner es una variante en la cual los pólipos del colon se asocian con neoplasias benignas y quistes en huesos, tejidos blandos y piel. El Síndrome de Turcot, es poco común, los pólipos adenomatosos múltiples del colon se asocian con tumores malignos _ (gliomas) del sistema nervioso, en el que se considera un patrón de herencia autosómica recesiva.

e)    SINDROME DE CARCINOMA DE CÉLULAS BASALES NEVOIDES: Se caracteriza por nevos melanociticos displasicos y carcinomas de células basales en la piel.

2)    Neoplasias con Herencia Poligenica

a)    CANCER MAMARIO: Los familiares femeninos de primer grado de una mujer pre menopáusicos con cáncer mamario tienen un riego de desarrollar este cáncer que es cinco veces mayor que el de la población general. El riesgo es aún más agrande cuando la paciente tiene cáncer mamario bilateral.

b)    CÁNCER DE COLON: Tiende a presentarse en familias, tanto como complicación de poliposis familia hereditaria del colon como independientemente. Algunas familias de cáncer también tiene otros canceres, notablemente del endometrio y mamario.